人类对生命奥秘的探索从未停止。从64年前发现DNA双螺旋结构，到27年前启动“人类基因组计划”，历时13载绘就人类基因组序列图，再到如今人们能够通过购买使用基因测序产品，在读取自我“生命密码”中体会造物神力——只需采集唾液提交检测机构，就可进行基因检测并得出分析报告。在报告中，人们可以清楚知晓自身种族及起源，并获悉罹患疾病的可能性。
如果说，基因组测序是“读懂生命密码”，那么基因组合成就是在“编写生命密码”。随着合成生物学的发展，从“读”到“写”，这一巨大飞跃正在成为现实——
日前，我国与美国等多国科学家团队共同推动的人工合成真核生物酵母基因组国际合作计划(Sc2.0 Project)获得重大突破。美国《科学》杂志以封面文章及专刊形式发表Sc2.0计划最新研究成果：新的5条酿酒酵母人工染色体被攻克。其中，来自深圳华大基因研究院、天津大学、清华大学的中国科学家团队完成了4条酵母染色体的人工设计与全合成。
求索化学合成生命之路
2010年，美国科学家克雷格·文特尔团队以丝状支原体细菌的基因组作为模板，化学合成出一整套支原体基因组，并将其移植到除去了DNA的山羊支原体细胞内。最终，这套人工合成的基因组指导它所在的细胞存活了下来。
支原体是一种原核生物，没有成形细胞核或线粒体，染色体相对简单。与之相对，动物、植物、真菌等真核生物具有多条线性染色体，DNA通常会包含数亿乃至数十亿碱基对信息，生命形式更为复杂丰富。原核生物基因组的合成，开启了化学合成生命研究之门。科学家孜孜以求的下一步，正是挑战性极强的人工合成真核生物基因组。
为推动真核生物基因组合成，自2012年起，在我国“十二五”863计划合成生物技术重大项目等计划支持下，天津大学、清华大学和深圳华大基因研究院与美国、英国、法国、澳大利亚等国家的科研机构共同推动了Sc2.0计划，对酵母基因组进行人工重新设计和化学再造。该计划是继支原体基因组合成项目后，合成基因组学研究的又一重大标志性项目，旨在重新设计并合成酿酒酵母的全部16条染色体。
加上2014年美国科学家杰夫·伯克团队人工合成的真核生物酵母3号染色体，目前，该计划已经合成16条染色体中的6条，其中，2号、5号、10号和12号共4条染色体的设计与全合成以我国科学家为主完成。在酵母基因组的合成中，科学家利用小分子核苷酸精准合成了活体真核染色体，首次实现人工基因组合成序列与设计序列的完全匹配，所得到的酵母基因组具备完整的生命活性。
为何选择酵母作为研究模式?“酵母是一种真核单细胞生物，可以用来酿酒和制作面包，对于合成生物学家来说，是最理想的研究模式生物。”中科院院士、华大基因理事长杨焕明说，“我们使用电脑程序设计和编写了酵母的遗传信息，并做出了一些修改，使其与普通的酵母菌有所不同。然后通过化学合成的方式，将这些遗传信息合成出来，放入酵母里替代原来的DNA。这样，这个酵母的所有生命活动都变成了由人工设计合成的DNA控制，而非天然的DNA，成为一种人造生命体”。
国际协作中的“中国效率”
合成生物学发展的最高境界，是设计和改造生命、重塑生命体。人工合成真核生物基因组，标志着合成生物学里程碑式的进展;而我国科学家团队的深度参与和创新能力，也标志着我国已成为继美国后，第二个具备真核生物基因组设计与构建能力的国家，研究水平进入国际前列。
在Sc2.0计划中，我国科学家成功合成4条酵母染色体，占完成数量的66.7%，贡献巨大。在研究中，我国科学家还突破了一系列科学难题。清华大学生命科学学院研究员戴俊彪带领的团队，完成了当前已合成染色体中最长的12号染色体的全合成。
“这项工作好比对二手房进行重新设计与装修。按照我们的规划，在原来的房间就地进行水电、结构、功能等改造，来为我所用。”戴俊彪说，“研究中，基因组实际序列与设计序列的精确匹配至关重要。如果细胞不匹配，就好比拖拉机发动机安装在小轿车上”。
元英进带领的天津大学团队，开发出至关重要的基因组缺陷靶点快速定位与精确修复方法，确保化学合成的基因组具有高度的生命活性。他们合作合成了两条染色体——5号、10号染色体，是除美国科学家之外贡献最多的团队。
华大基因作为我国的代表团队之一，主导完成了2号染色体的全合成，并联合爱丁堡大学团队进行了深度基因型—表型关联分析。据深圳国家基因库合成与编辑平台负责人沈玥介绍，在2号染色体设计与全合成中，华大基因团队采用“贯穿组学”方法，深度验证了其他生物学功能均与野生型酿酒酵母持有高度一致的表现性，成为推动项目成功的关键基础研究之一。
突破合成型基因组导致细胞失活的难题，设计构建染色体成环疾病模型，开发长染色体分级组装策略，证明人工设计合成的基因组具有可增加、可删减的灵活性……中国科学家完成的这些合成生物学领域的先进研究成果，显示出合成基因组领域的“中国效率”。
Sc2.0计划由全球10所高校、200多名科学家共同参与。在元英进看来，多国组成大型国际联合团队，让重大科学问题和技术难题的突破成为必然，中国研究者在本次国际计划中发挥了举足轻重的作用，而参与大型国际合作项目也为我国培养了大批具有国际视野的青年创新人才。天津大学完成的两条染色体合成中，有61名本科生和研究生参与其中，耗时近4个月，完成了2-4kb长的片段合成。
通往“再造生命”之门
人工合成真核染色体，得到的基因组可以很好地调控酵母功能。“人工合成染色体的价值，是实现了对基因的操控。”元英进说。同时，合成染色体经过精细的人工设计，删除了研究者认为无用的DNA，加入了人工接头，总体长度比天然染色体缩减8%。
杨焕明介绍，在掌握了基因序列的秘密之后，研究人员还将通过对染色体的设计、构建、测试一系列过程，验证和修正对基因组的认识。
人造酵母具有与生产生活息息相关的应用潜力。重新设计酵母基因组，将对整个发酵工业以及环境治理、新能源新材料、药品食品生产等领域产生深远影响。杨焕明举例说，用酵母菌合成青蒿素已经实现产业化，成本远低于传统的植物提取。但因酿酒酵母比较脆弱，对环境要求严苛，应用范围一直受限。当科学家完全掌握了设计、合成酿酒酵母染色体技术后，就能更便捷地改进酿酒酵母适应环境的能力。
人工合成的酿酒酵母染色体，还能够为癫痫、癌症、智力发育迟缓和衰老等人群所面临的医学难题，提供研究与治疗模型。元英进举例说，利用酵母菌细胞可以研究染色体异常，如果找到并修复细胞的基因组失活点，将有望治疗因染色体异常而导致的发育异常。“可以想象，生命通过人工设计、化学再造，未来将有2.0、3.0、4.0……版本逐级升高、趋于完美。”元英进说。
科学家致力于设计和建构染色体，然后将人工合成的染色体植入原有的天然细胞中。不过，虽然人工合成的酿酒酵母染色体有着精巧设计，却仍然是天然染色体的模仿品。“我们并不是从零开始设计，产生一个全新的酵母。”戴俊彪说，“我们对生命的了解还远远不够，还做不到‘无中生有’”。
在深圳国家基因库门前，猛犸象雕塑高高矗立。生物科学界复活猛犸象的愿望引发无限遐想：曾经同样神秘的合成生物，早已不是传说，正蓄积着“星火燎原”之势。无论如何，通向未来之门已经悄无声息地打开，而探索者们正一刻不停地向门的另一头走去。（稿件来源：经济日报 2017年3月31日）